20 多项 PD-1/PD-L1 三期临床失败带来的启示
目前，已有 20 多项 PD-1/PD-L1 的 III 期临床遭遇失败，尤其在今年，K 药连续在二线肝癌（KN-240），二线 TNBC（KN-119）和一线胃癌（KN-062）上失利，O 药也相继在一线胶质母细胞瘤（CM-498）和一线肝癌（CM-459）上折戟，预计 PD-1 在余下适应症上的开发难度将越来越大。
适应症获批是 PD-1 市场规模扩大
的核心驱动力
PD-1/PD-L1 销量保持高速增长，2018 年销售额超过 150 亿美元。自 2014 年 Opdivo 和 Keytruda 上市以来，全球销售额快速增长。2018 年，PD-1 单抗药物 Opdivo 和 Keytruda 的销售额分别为 67.35 和 71.71 亿美元，加上 Tecentriq 7.72 亿美元、Imfinzi 6.33 亿美元、Bavencio 7768 万美元，2018 年全球 PD-1/PD-L1 单抗药物市场规模已超过 150 亿美元。根据 Research and Markets 的预测，随着适应症的不断获批和新药上市的持续加速，未来全球 PD-1/PD-L1 销量将保持 23.4% 的年复合增长率，至 2025 年有望达 500 亿美元。
适应症的获批是 PD-1 市场规模扩大的核心驱动力。Opdivo 和 Keytruda 最初获批的适应症都是二线治疗黑色素瘤，随着临床试验不断推进，PD-1 抗体获批的适应症也越来越多，实现从小癌种到大癌种质的飞越，目前膀胱癌、直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、肝癌、乳腺癌等都已获批，且多个癌种被用于一线治疗。尤其是非小细胞肺癌的一线获批，使得 PD-1 抗体跃居超级重磅炸弹。
Keytruda 在 2017 年和 2018 年分别获批 5 个和 6 个适应症，尤其是它在非小细胞肺癌一线治疗领域的统治地位，使它保持着每年 80% 左右的增速，并在 2018 年销售额超过了 Opdivo，登上了 PD-1 的头把交椅。因此适应症的逐步获批将迅速扩大药物市场规模，这也成为各大厂商抢占市场、进行差异化竞争的重要方向。
20 多项失败的 PD-1/PD-L1
III 期临床研究带来的启示
成功的路上免不了失败，PD-1 也不例外，到目前为止，共有 20 多项 III 期临床试验失败。尤其在今年，K 药连续在二线肝癌（KEYNOTE-240），二线 TNBC（三阴乳腺癌）（KEYNOTE-119）和一线胃癌（KEYNOTE-062）上失利，O 药也相继在一线胶质母细胞瘤（CheckMate-498）和一线肝癌（CheckMate-459）上折戟，PD-1 百试百灵的情况已经过去，预计 PD-1 在余下适应症上的开发难度将越来越大。
从失败的 III 期临床来看，非小细胞肺癌是竞争的焦点，也是失败的高发地带，O 药，T 药，I 药和 B 药都在上面遭遇过失利；肝癌、胃癌等异质性较高的癌种，临床开发也不易，遭遇的失败较多；随着对免疫疗法响应较高的适应症相继获批，PD-1 在微卫星稳定 (MSS) 的结直肠癌、胶质母细胞瘤等对免疫疗法不敏感的肿瘤类型中拓展不顺利，未来仍需要新的突破。
目前国内 PD-1 的临床试验方兴未艾，从这些失败的 III 期临床中总结教训能带来更优化的临床试验设计，提高临床的成功率。
积极探索生物标志物在研究中的作用
O 药与 K 药在 NSCLC 领域的一线之争是 PD-1 疗法最经典的较量，CheckMate-026 和 KEYNOTE-024 选取了不同的 PD-L1 表达量患者人群，但是 CheckMate-026 失败，KEYNOTE-024 却获得成功，也启发了研究者们在设计的临床试验时更加注重基于分子标记物的患者分组。
CheckMate-026 主要在晚期 NSCLC 患者中考察 Opdivo 单药使用作为一线疗法与研究者选择的化疗方案的疗效差异，入选患者的标准为 PD-L1 表达阳性（PD-L1≥ 5%）。结果显示，O 药组在 mPFS 的主要终点上相比化疗组没有改善（4.2 vs 5.9 个月)，中位 OS 分别为 14.4 和 13.2 个月。而 K 药的策略并不像 O 药那样冒进，KEYNOTE-024 选取的患者群体是 PD-L1 强阳性（TPS≥50%）的 NSCLC 患者，KEYNOTE-024 取得了成功，K 药也于 2016 年 10 月率先拿下了 NSCLC 的一线用药。
由于 O 药在 CheckMate -026 研究上的失败，BMS 调整了临床结果策略，选取了高肿瘤突变负荷 TMB(≥10) 为新的生物标志物，在 Checkmate -227 中证明了 Opdivo 联用 Yervoy 在无进展生存期 PFS 上显著优于化疗，并递交了 sBLA。但是在 2019 年 3 月，新数据显示肿瘤 TMB 水平高或低的患者的生存结果没有差异，BMS 与 FDA 讨论后已撤回了其 sBLA。
CheckMate-026 的失败让研究者更加重视分子标记物在免疫治疗中的意义，积极探索分子标记物，包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等，对于临床研究有着推进作用。
重视后线治疗对于主要研究终点的影响
目前已有多个 PD-1/PD-L1 产品获批后线治疗肿瘤，给患者提供了新的选择。但是这也对 PD-1/PD-L1 抗体的临床开发提出了挑战，对照组中的患者在进展后选择使用 PD-1/PD-L1 作为后续疗法，会不可避免地对临床结果产生影响。
例如在 avelumab 在 JAVELIN Lung 200 研究中的结果显示，avelumab 作为二线疗法相比多西他赛未能显著改善 PD-L1 阳性（PD-L1 表达水平≥1%）患者的总生存期 OS（11.4 vs. 10.3, HR=0.90, P=0.16）。不过对于 PD-L1 高表达（≥50%，占入组人数 40%）（OS：13.6 vs. 9.2, HR=0.67, P=0.0052）和 PD-L1 强表达（≥80%，占入组人数 30%）（OS：17.1 vs. 9.3, HR=0.59, P=0.0022）的患者，avelumab 对 OS 的改善效果优于多西他赛。
依据试验设计，病情恶化的患者允许换用其他 PD-1/PD-L1 类药物，多西他赛组这类患者的比例显著高于 avelumab 治疗组（26.4% vs 5.7%）。若使用统计学分析删除后续治疗的影响，在 PD-L1 阳性的患者中，avelumab 相较于多西他赛能够降低 20% 的死亡风险（HR=0.80，95% CI 0.62–1.04），试验将能够达到其主要终点。
目前 PD-1/PD-L1 抗体出现过两次，在凭借 II 期临床结果被加速批准后，验证性 III 期临床没有能够达到主要终点的情况，其中包括 Tecentriq 的二线尿路上皮癌适应症（IMvigor211）和 Keytruda 的二线肝癌适应症（KEYNOTE-240）。这两个试验都表现出了 OS 的受益趋势，但是没有统计学显著意义，对照组进展后 PD-1/PD-L1 类药物的后续治疗是研究没有达到主要终点的一个重要原因。在 KEYNOTE-240 研究中，对照组中有 47.4% 的患者在进展后接受了后续治疗，其中 10.4% 的患者接受了免疫治疗。如果采用统计学方法将后续治疗的影响删除后，患者将从 K 药的治疗中显著受益。
重视试验的终点设定与数据分析
FDA 于 2016 年 8 月加速批准了 Keytruda 二线治疗铂类化疗后复发的头颈鳞癌，KENOTE-040 是用于支持其完全批准的验证性 III 期临床。KENOTE-040 中，共有 247 名患者接受了 pembrolizumab 200 mg Q3W 的治疗，另外 248 名患者接受了标准疗法 (甲氨蝶呤，多西他赛或者西妥昔)。试验的主要终点为总生存期 OS，预设的显著性边界值为 0.0175。
在 2017 年 ESMO 年会上，默沙东宣布 KENOTE-040 的初步分析结果未能达到其主要终点，OS 为 8.4vs. 7.1 mo. (HR 0.81, P=0.0204)，一度被认为宣告着 KENOTE-040 的失败。但是最终发表在《Lancet》上的顶线结果显示，Pembrolizumab 相较于标准组，其延长 OS 具有临床意义，为 8.4 vs 6.9 mo. (HR 0.80, p=0·0161)，达到了其 OS 主要终点。
生物统计学的重要性还体现在临床终点的选择上。在 K 药二线治疗肝细胞癌的 KEYNOTE-240 中，研究者设立了 PFS 和 OS 为共同主要终点。设立双主要终点的本意是达到其中一个终点就有可能实验成功，降低了风险；但是双终点有其劣势，研究者在设定目标时，往往会顾此失彼。在 KEYNOTE-240 中，PFS 的 HR 预设是 0.60，α值为 0.2%；OS 是 0.65，α值为 2.3%，α值的分配、P 值的设定等都不太理想导致了试验两个终点都未达到。且此研究样本量较少，只纳入了 400 多例患者，因此没有很好地显示出药物的疗效。
研究结果显示，与对照组相比，K 药组的 PFS 和 OS 都有一定程度地改善。死亡风险降低了 22%，OS 为 13.9 vs. 10.6 个月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS 为 3.0 vs. 2.8 个月（HR=0.718，P=0.0022）。虽然都未达到终点，但可以看到与临界值非常接近，显示出了改善。
吸取了 KEYNOTE-240 研究失败的教训，K 药用于二线肝癌的 KEYNOTE-394 研究（亚太地区 III 期）在总结 KEYNOTE-240 研究有关问题的基础上修改了试验方案，对研究终点设计、α值分配、P 值设进行了多处调整。国内多项大型临床 III 期试验也采用了 PFS 和 OS 的双终点（如恒瑞卡瑞利珠单抗的一线食管鳞癌、一线肝癌、百济神州替雷利珠单抗的一线胃癌等），研究终点的设计及数据的统计分析就显得更为重要。
重视中西方癌症异质性
由于人种、地区加上环境等方面的差异，中西方的癌症间存在很高的异质性，因此若在临床不加区分和重视，研究将难以控制从而导致失败。
K 药用于二线治疗食管癌的临床 III 期研究 KEYNOTE-181 是其中一个例子。KEYNOTE-181 共入组 628 例患者，其中鳞癌 401 例，PD-L1 阳性（CPS≥10）的患者 222 例。主要研究终点为鳞癌患者、PD-L1 阳性（CPS≥10）患者和意向性治疗（ITT）人群的 OS。K 药在食管鳞癌患者（OS：8.2 vs. 7.1,HR=0.78, P=0.0095）与在 PD-L1 阳性（CPS≥10）的患者（OS：9.3 vs. 6.7, HR=0.69, P=0.0074）中，总生存期 OS 显著优于化疗组，但是在 ITT 人群中，K 药组的 OS 较化疗组无统计学差异（OS: 7.1 vs. 7.1 , HR=0.89, P=0.0560），但有临床获益的趋势，18 个月的 OS 率分别为 18% 和 10%。
由于中国和欧美流行病学和组织学差异，我国以鳞状细胞癌为主，占 90% 以上，而欧美地区腺癌已经超过鳞状细胞癌，约占 70%。EYNOTE-181 中同时包括食管鳞癌（约占 2/3）、食管腺癌与 Siewert I 型食管胃结合部腺癌患者，导致了其在 ITT 人群中没有达到主要终点。在前天，恒瑞宣布了卡瑞利珠单抗在二线治疗食管癌的 III 期临床 ESCORT 中达到了 OS 的主要终点。ESCORT 研究仅入组了食管鳞癌患者，因此在这类中国特色的适应症中，合理的实验设计与临床方案将带来更好的结果。
除食管癌外，肝癌、胃癌等中国特色适应症也存在着很大的异质性。如中国的肝癌主要是乙肝病毒感染导致的，约占 80% 以上，而欧美主要是丙肝病毒引起的。在我国还有水污染、酗酒、黄曲霉素等问题，而在西方国家主要是代谢性肝病引起的肝癌在逐步增多。因此东西方肝癌不论在发病原因、临床表现和进程上都有很大不同。在肝癌相关临床试验中，要针对不同的肝病背景，采取相应的治疗措施，实施全程管理，也是临床取得成功的一个重要因素。
选择合适的联用方案
由于 PD-1 单药治疗肿瘤的响应率一般仅在 20% 左右，选择联用方案提高响应率是目前临床开发的主流。
在今年 6 月，罗氏宣布 Tecentriq 和 MEK 抑制剂 cobimetinib (Cotellic) 联用一线治疗 BRAF V600 野生型黑色素瘤的临床 III 期试验 IMspire170 失败。相比于 K 药单药，Tecentriq+ cobimetinib 的联合疗法在 PFS 上没有改善。这已是 Tecentriq+ cobimetinib 组合遭遇的第二项失利，此前该组合在三线治疗微卫星稳定的结直肠癌患者的 Imblaze370 研究中，没有能够击败瑞戈非尼，未达到 OS 的主要终点（8.87 vs.8.51, HR=1.00, P=0.99）。Tecentriq+ cobimetinib 组合看起来前景黯淡，因此选择合适的联用方案对临床开发有着重要意义。
目前临床上使用较多的为 anti-PD-1/PD-L1+anti-CTLA-4 的组合以及与 anti-VEGFR 的组合。K 药+阿西替尼和 Bavencio+阿西替尼已经获批一线治疗肾癌，PD-1+anti-VEGFR 的组合也在一线治疗肝细胞癌的临床中展现出了优异的疗效。但是联用时安全性是值得关注的问题，以 Keytruda+仑伐替尼组合来看，多项临床试验中的严重副作用均超过了 50%，因此需要在临床研究中仔细评估风险收益比。
PD-1 抑制剂与其它免疫检查点抑制剂的联用也正在探索之中，但是目前来看效果都并不突出。PD-1+IDO 的组合曾看起来前途无量，但是随着 ECHO-301 研究的失败，热情也跌到了谷底。目前还是有一些联合疗法值得期待，在今年 AACR 年会上，O 药联合 CD40 抗体 APX005M 在胰腺癌上展现出了令人振奋的疗效；PD-L1/TGF-β的双抗 M7824 将在 Phase II 期实验中头对头挑战 Keytruda，用于一线治疗 PD-L1 高表达的 NSCLC 患者 (NCT03631706 )。
文章来自：凯盛医药
作者：廖庆阳，周王滨
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